Zapalenie Chroniczne (Inflammaging)

Inflammaging napędza starzenie skóry przez kilka powiązanych mechanizmów:

Szlak NF-kappaB — centralny regulator: NF-kappaB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) jest aktywowany przez stres genotoksyczny, oksydacyjny i zapalny. Jego aktywność transkrypcyjna wzrasta w różnych tkankach z wiekiem, w tym w skórze. Myszy transgeniczne z chroniczną nadaktywacją NF-kappaB wykazywały przyspieszone starzenie skóry — atrofię naskórkową, pogrubienie przypominające zmarszczki, redukcję tkanki tłuszczowej i łysienie (Adler et al., 2007). Zahamowanie NF-kappaB prowadziło do odwrócenia tych cech.

SASP — Senescence-Associated Secretory Phenotype: Komórki senescencyjne gromadzą się z wiekiem na skutek skracania telomerów, uszkodzeń DNA i stresu oksydacyjnego. Wydzielają prozapalne cytokiny (IL-6, IL-1beta, TNF-alpha), chemokiny, czynniki wzrostu i proteazy. SASP wzmacnia senescencję autokrynnie i indukuje zapalenie parakrynne w sąsiednich komórkach. Głównymi regulatorami SASP są NF-kappaB, C/EBPbeta i sygnalizacja mTOR.

Kluczowe cytokiny i ich wpływ na skórę: - IL-6 ("cytokina gerontologów") — jej poziom stale rośnie z wiekiem, jest centralnym mediatorem zapalenia systemowego - TNF-alpha — w skórze stymuluje produkcję metaloproteinaz macierzy (MMP), prowadząc do redukcji kolagenu typu I i III — cechy charakterystycznej starzenia się skóry - IL-1beta — aktywuje kaskadę zapalną, wzmacniając sygnalizację NF-kappaB

Czynniki zewnętrzne nasilające inflammaging: - Promieniowanie UV — generuje ROS, aktywuje TNF-alpha - Dieta bogata w tłuszcze nasycone i cukry — promuje AGEs (Advanced Glycation End-products), które wiążą się z RAGE i aktywują NF-kappaB - Zanieczyszczenia powietrza i palenie - Dysbioza mikrobiomu jelitowego i skórnego

Senolityki — nowa nadzieja: Dasatynib + kwercetyna (D+Q) w pierwszym badaniu klinicznym u ludzi zredukowały komórki p16INK4a-pozytywne o 38% i p21CIP1-pozytywne o 30% w naskórku. ABT-263 (nawytoclaks) eliminował starzejące się komórki u myszy i przyspieszał gojenie ran. Fisetyna badana jako naturalny senolityk.